Действия игры «Пандемия: Господство Ктулху» происходят в двадцатых годах ХХ века в вымышленных городах Новой Англии – Аркхэме и Данвиче, Иннсмуте и Кингспорте. Мир стоит на грани катастрофы. Культисты всюду проводят свои дьявольские ритуалы. Великие Древние вот-вот пробудятся. Игрокам предлагается стать сыщиками и помешать древнему злу проникнуть в наш мир. Для этого сыщикам нужно закрыть врата в другие измерения и при этом не сойти с ума.