Дії гри «Пандемія: Панування Ктулху» відбуваються у двадцятих роках ХХ століття у вигаданих містах Нової Англії – Аркгемі та Данвічі, Інсмуті та Кінгспорті. Світ стоїть на межі катастрофи. Культисти всюди проводять свої диявольські ритуали. Великі стародавні ось-ось пробудяться. Гравцям пропонується стати сищиками і перешкодити стародавньому злу проникнути в наш світ. Для цього сищикам потрібно закрити врата в інші виміри й при цьому не збожеволіти.